Tegen het einde van 1854 had Wagner een ontwerp klaar van een opera in drie aktes met als thema het Tristan-verhaal, gebaseerd op Gottfried von Strassburgs vertelling, maar het was pas in augustus 1857, dat Wagner zijn werk aan de Siegfried terzijde legde en hij zich met volle aandacht aan de Tristan ging wijden.
Op 20 augustus begon hij met het schrijven van het libretto; het kwam gereed op 18 september.
Wagner en zijn vrouw Minna woonden in de directe nabijheid van de villa van Wesendonck, die ze onderdak had verleend.
Hier, tijdens zijn werk aan de Tristan und Isolde, was Mathilde Wesendonck Wagners muze.
Of de relatie meer dan alleen platonisch was is onbekend.
Op een avond in september van dat jaar las Wagner zijn gereedgekomen libretto voor aan een publiek, waaronder zijn vrouw Minna, Mathilde Wesendonck, en zijn toekomstige minnares en vrouw Cosima von Bülow.

Wagner begon zijn compositioneel ontwerp van de eerste akte in oktober 1857. In november zette hij vijf gedichten van Mathilde op muziek, tegenwoordig bekend als de Wesendonck-Lieder.
Dit was voor Wagner een ongebruikelijke stap; hij gebruikte bijna nooit libretti die hij niet zelf geschreven had.
Twee van deze liederen werden door Wagner aangemerkt als studies voor Tristan und Isolde: Träume gebruikt een motief dat het liefdesduet vormt van de 2e akte van de Tristan, terwijl het thema van Im Treibhaus later de prelude van de 3e akte zou worden.

Wagner voltooide de 2e akte van de Tristan tijdens zijn verblijf van acht maanden in Venetië, waar hij gescheiden van zijn vrouw Minna leefde.
In maart 1859 verhuisde Wagner, die nog steeds werd beschouwd als een opstandige vluchteling, naar Luzern, omdat hij vreesde anders te zullen worden uitgeleverd aan de autoriteiten van Sachsen.
In Luzern componeerde hij de 3e akte, die gereed kwam in 1859.

Tristan und Isolde bleek moeilijk ten tonele gevoerd te kunnen worden.
Parijs, het centrum van de operawereld in het midden van de 19e eeuw, zou een logische keus geweest zijn, maar na een rampzalig verlopen Tannhäuser-uitvoering bij de Opéra de Paris, bood Wagner zijn Tristan aan aan het Badische Hoftheater te Karlsruhe in 1861.
Toen hij de Weense Hofopera bezocht om mogelijke zangers voor zijn werk te horen, bood de directie hem aan het werk in Wenen op te laten voeren.
De tenor Alois Ander werd aangewezen om de rol van Tristan te zingen, maar hij bleek niet in staat deze rol te leren.
Door problemen, en ondanks de meer dan zeventig repetities tussen 1862 and 1864, kon de Tristan und Isolde niet opgevoerd worden, wat het werk de reputatie gaf onuitvoerbaar te zijn.

Op wens van Ludwig II von Bayern werd het werk naar het Nationaltheater van München gehaald.
Hans von Bülow was uitgekozen om de Tristan te dirigeren, ondanks het feit dat Wagner een affaire had met zijn vrouw, Cosima von Bülow.
Het werk had op 15 mei 1865 in première moeten gaan, maar dat moest worden uitgesteld omdat Malvina Schnorr von Carolsfeld, die de rol van Isolde had moeten zingen, hees geworden was.

De eerste uitvoering van het werk vond uiteindelijk plaats op 10 juni 1865.
Ludwig Schnorr von Carolsfeld zong de rol van Tristan, en Malvina, zijn vrouw, die van Isolde.
Drie weken na de 4e uitvoering, kwam Ludwig Schnorr von Carolsfeld plotseling te overlijden.
Wagner zelf schreef de doodsoorzaak toe aan een fatale ontsteking, opgelopen door het werk op slecht verwarmde en tochtige theaterbühnes, maar men speculeerde dat de inspanning van de Tristan-rol hem teveel geworden was.
De druk van de Tristan heeft ook de levens geëist van de dirigenten Felix Mottl in 1911 en Joseph Keilberth in 1968; beide mannen bezweken terwijl ze de 2e akte van de opera dirigeerden.

Wagner zelf was van mening dat de Tristan zo verpletterend was dat alleen een slechte uitvoering zijn publiek kon redden; in een brief aan Mathilde Wesendonck, april 1859, schreef hij:

"Kind! Die Tristan wordt iets verschrikkelijks! Die laatste akte!!! Ik ben bang dat de opera verboden wordt — tenzij het geheel door een slechte opvoering in een parodie verandert; alleen middelmatige opvoeringen kunnen me redden! Helemaal geslaagde zullen de mensen gek maken, — iets anders kan ik mij niet voorstellen. Dat het zover met me moest komen!! O wee!"

De volgende Tristan-productie was in Weimar in 1874, en Wagner zelf begeleidde een andere productie, in Berlijn, in maart 1876.
Het werk werd pas in Wagners eigen theater opgevoerd in 1886, toen de componist al overleden was.
Deze uitvoering, een productie van Cosima Wagner, zijn weduwe, ontving veel bijval.
Bij de herhalingen in de jaren 1889 en 1892 was de zaal geheel gevuld, en in de jaren waarin de Tristan niet werd opgevoerd ontving de theaterleiding brieven waarin men dringend om opname van juist dit werk in het programma vroeg.

De eerste uitvoering buiten Duitsland was in het Theatre Royal, Drury Lane in 1882, gedirigeerd door Hans Richter, die ook de eerste productie in Covent Garden dirigeerde, twee jaar later.
De eerste opvoering in Amerika was bij de Metropolitan Opera in december 1886 onder leiding van Anton Seidl.